FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

febrero 1, 2010 at 5:41 am Deja un comentario


Las manifestaciones clínicas inician con la activación de los leucocitos (citoquinas) en el líquido sinovial, que cuando son activados producen el dolor e inflamación.  Las citoquinas atraen otras células inmunológicas al sitio, activan células  residentes, y causan un exceso en la producción del líquido sinovial.

Los mecanismos que protegen al organismo de infecciones o malignidades son los mismos que causan la destrucción del cartílago en la artritis reumatoide, por lo que ésta es una patología inmunitaria.  En estos pacientes, estos mecanismos de destrucción tisular atacan tejidos normales en lugar de microorganismos invasores o células malignas.

Estos procesos de destrucción están mediados por las células T, e incluyen la producción de citoquinas pro-inflamatorias y la activación de células T citotóxicas, macrófagos, y otras células capaces de producir metaloproteinasas que digieren el cartílago. Los neutrófilos son las células predominantes en el fluido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, que destruyen patógenos que causan la liberación de radicales libres del O2.

Las células T y los macrófagos en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide también producen varias citoquinas que dañan el tejido directamente o por medio de una cascada de reacciones, tales como la inducción enzimática.  Las citoquinas asociadas a TH1 y TH2 median la inflamación en el la cápsula sinovial y el daño en los tejidos articulares.

Las células T llegan a la articulación por un proceso complejo que media el paso de las células a través del endotelio vascular hasta el tejido sinovial.  En este proceso, las células T se adhieren al lumen del vaso capilar por medio de moléculas de adhesión expresadas en las células endoteliales.  Esto resulta en la translocación de las células T hacia el líquido sinovial.  Después que estas células han llegado al sinovio, pueden interactuar con los macrófagos tipo A de los sinoviocitos; como consecuencia de esta interacción, se activan otras células T y se producen varias citoquinas.

Estas alteraciones inmunológicas pueden llevar a la producción del factor reumatoideo (es una inmunoglobulina M (IgM) que funciona como un autoanticuerpo contra la IgG) formando complejos inmunitarios.  Estos complejos aparecen en el suero de los pacientes generalmente al inicio de la enfermedad. La severidad de la enfermedad corresponde a los altos valores del factor reumatoide y una respuesta autoinmune más acentuada.

El recubrimiento sinovial es un tejido vascularizado que sella la articulación, manteniendo una presión negativa y asegurando la presencia de fluidos lubricantes en el espacio articular.  La falta de una membrana basal real alrededor de los capilares sinoviales, permiten que se acumule líquido sinovial, permitiendo que se acumulen células inflamatorias en el sinovio reumático. Los leucocitos y los macrófagos entran a la membrana sinovial a través de varios procesos :

  • Adhesión a las paredes de las células endoteliales
  • Migración a través de esta pared
  • Extravasación hacia los tejidos, proceso al cual contribuyen las citoquinas (interleucina-1ß y el factor de necrosis tumoral) al alterar la expresión de las moléculas de adhesión.

La membrana sinovial en pacientes con AR es hiperplásica, la vasculatura se encuentra aumentada y hay un infiltrado de células inflamatorias (células T CD4+), principales responsables de la respuesta inmune mediada por células.

La principal función del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-II) es la presentación de péptidos antigénicos a las células CD4+, con lo cual se propone fuertemente que la AR es causada por un antígeno artritogénico no identificado.  El antígeno puede ser exógeno (como una proteína viral) o una proteína endógena (2).

Las células T CD4+ (células de memoria) se acumulan en el tejido sinovial, y podrían estar involucradas en la patogénesis de la artritis reumatoide, al mediar reacciones de hipersensibilidad retardada, o ayudando a la producción de anticuerpos (incluyendo el factor reumatoide) y la diferenciación de células B, o ambas (9). Estas célular T CD4+ producen citoquinas proinflamatorias (como IL-2, IL-8, IL-6, interferón gama, FNT alfa y otras), así como citoquinas que activan a los linfocitos B, atraer neutrófilos, elevar el nivel de factor reumatoide y la proteína C reactiva.

El FNT-a y la IL- 1ß están directamente relacionadas con la destrucción de los tejidos: la interleucina lo hace directamente por medio de metaloproteinasas, que se relacionana con la destrucción del cartílago articular; y el factor de necrosis tumoral por medio de sus efectos citotóxicos. Además, la IL-1 y el FNT-a inhiben la producción de inhibidores de metaloproteinasas por los fibroblastos sinoviales. Estas acciones generan el daño en la articulación. Asimismo,  el FNT-a estimula el desarrollo de osteoclastos (responsables de la degeneración del hueso).

Se cree que la activación de macrófagos, linfocitos y fibroblastos, así como sus productos, pueden estimular la angiogénesis, lo cual podría explicar el aumento de la vascularidad encontrado en la cápsula sinovial de pacientes con AR.

El óxido nítrico es un neurotransmisor que mantiene el tono vascular, se encuentra aumentado en el plasma y en los macrófagos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide. Causa la apoptosis de los condrocitos, afecta la proporción TH1/TH2, y juega un papel importante en otros procesos inflamatorios y destructivos.

La apoptosis aumenta en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide. Dado que la AR es de etiología autoinmune, se emplean medicamentos inmunosupresores no específicas para aminorar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide:

hidroxicloroquina

sulfasalazina

metotrexate

ciclosporina

leflunomida, y otras

Actualmente, la terapia se dirige hacia las moléculas que causan el daño al tejido articular mediante la inhbición de las citoquinas pro inflamatorias (FNT-a y la IL-ß).

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