TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE PRIMERA LINEA PARA AR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE´s)

febrero 7, 2010 at 6:37 am Deja un comentario


Los AINE’s son considerados como parte del tratamiento inicial de la AR y se utilizan a lo largo de la enfermedad como alivio sintomático, sin embargo, debido a la capacidad que  tienen estos agentes para bloquear la actividad de la enzima ciclooxigenasa, poseen  propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas.

CARACTERÍSTICAS DE LOS AINES 

  • Reducen la activación y sensibilidad de los nociceptores periféricos
  • Atenúan la respuesta inflamatoria
  • Pueden tener efecto central
  • No tienen potencial adictivo/ no causan dependencia
  • Presentan sinergia con los opioides (reducen la dosis de éstos últimos)
  • Se usan como parte de la analgesia multimodal
  • Útiles en la profilaxis del dolor
  • No causan depresión respiratoria
  • Causan menos náusea y vómitos que los opiáceos
  • No provocan cambios cognitivos

Ninguno de los diversos AINEs disponibles ha mostrado ser más eficaz que los restantes en el tratamiento sintomático de la AR. Dada además la variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los mismos, la selección del agente más adecuado debería realizarse de  forma individualizada, valorando en cada paciente su relación beneficio/riesgo, además de su conveniencia y costo.

FÁRMACO

TERAPÉUTICA

Aspirina    Los salicilatos son fármacos baratos, bien tolerados, y está comprobada su eficacia para controlar la inflamación.Por la relación entre la fiebre reumática y los procesos inmunes, se ha orientado la atención a la capacidad de los salicilatos para suprimir diversas reacciones de antígeno-anticuerpo que incluyen la inhibición de la producción de anticuerpos, de la agregación antígeno-anticuerpo y de la liberación de histamina inducida por antígenos. Los salicilatos también influyen en el metabolismo del tejido conectivo y dichas manifestaciones pueden intervenir en su efecto antiinflamatorio.En el caso del ácido acetilsalicílico o aspirina, su uso aprobado por la FDA es en el   mantenimiento de la AR, fiebre reumática.
Diclofenaco   Es un antiinflamatorio que ha sido aprobado para diversos usos en Estados Unidos, dentro de los cuales se encuentran artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante.Su potencia es sustancialmente mayor que la de la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos.
Flurbiprofeno    Las propiedades farmacológicas, indicaciones terapéuticas y efectos adversos de este medicamento son similares a las de los otros derivados antiinflamatorios de su grupo, como el ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno.
Ibuprofeno    Su potencia analgésica es muy semejante a la de la aspirina.Es posible administrar el ibuprofeno con leche o alimentos para reducir al mínimo los efectos adversos en el tubo digestivo. 
Indometacina    La indometacina posee notables propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, que son semejantes a las de los salicilatos. Los efectos antiinflamatorios de la indometacina se manifiestan en sujetos con artritis reumatoide y otros tipos de estas enfermedades que incluyen gota aguda. La indometacina posee propiedades analgésicas diferentes de sus efectos antiinflamatorios, y hay datos de que actúa a nivel del sistema nervioso central y periférico.

 Hay investigaciones en las que se utiliza la indometacina como antiinflamatorio en seres humanos, en las que se demostró que reduce el dolor, disminuye la hinchazón y la hipersensibilidad articulares, incrementa la potencia de prensión manual y reduce la duración de la rigidez matinal. El cálculo de su potencia en relación con los salicilatos señala que es de 10  a 40 veces mayor.

 La incidencia y gravedad de los efectos adversos de la indometacina limitan su utilidad terapéutica; no obstante, dado que los efectos mencionados al parecer son mejor tolerados si se ingiere por la noche, una forma adecuada de aprovechar la eficacia de este fármaco y reducir al mínimo sus efectos adversos e indeseables es consumir una sola dosis alta (incluso 100 mg) a la hora de acostarse y dejar para la terapéutica diurna la combinación con otros AINEs mejor tolerados duración de la rigidez matinal, así como lograr analgesia satisfactoria hasta media mañana.

 

Ketoprofeno    El ketoprofeno comparte las propiedades farmacológicas de otros derivados similares como el ibuprofeno, flurbiprofeno y naproxeno.
Naproxeno El naproxeno tiene una vida media más larga que los demás fármacos con los que guarda semejanza estructural y funcional, por la misma razón puede proporcionarse dos veces al día 
Piroxicam    Es equivalente a la aspirina, indometacina o naproxeno en el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide o la osteoartritis. Puede ser mejor tolerado que la aspirina o laindometacina. 
Sulindac    El sulindac posee las actividades clásicas de los AINES, y a pesar de que guarda relación  estructural estrecha con la indometacina ha presentado menos de la mitad de la potencia de la  indometacina.Se ha utilizado más bien para tratar artritis reumatoide, osteoartrosis y espondilitis anquilosante. Este fármaco casi siempre se administra con alimentos para reducir las molestias gástricas, y ello puede retrasar la absorción y disminuir su concentración en plasma.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

 La ciclooxigenasa (COX) es una enzima que cataliza el metabolismo del ácido araquidónico  y la producción de prostaglandinas.  La actividad de la COX se asocia con sus dos isoformas distintas, COX-1 y COX-2. Estos medicamentos tienen una eficacia analgésica comparable con la de los AINEs convencionales.

 Teóricamente, la utilización de AINEs inhibidores selectivos de la COX-2 representa un menor riesgo de toxicidad gastrointestinal frente a los AINEs clásicos.

Sin embargo, recientemente se ha generado una amplia controversia sobre esta hipótesis, al describirse ciertas irregularidades en la publicación de algunos estudios que la apoyaban, cuestionándose por tanto el supuesto beneficio de estos medicamentos sobre los AINE´s convencionales.

 Además, carecen de efecto antiagregante (muchas veces necesario en estos pacientes) y parece que podrían asociarse a un mayor riesgo de aparición de manifestaciones de toxicidad cardiovascular y renal, particularmente cuando se asocian con otros fármacos nefrotóxicos.

FÁRMACOS

TERAPÉUTICA

INTERACCIONES

Celecoxib Es una sulfonamida que se distribuye ampliamente por los tejidos, ya que tiene un volumen de distribución de 400 L para una dosis de 200 mg.Es metabolizado por el citocromo P450, por lo que se pueden esperar interacciones con otros fármacos que usen este mismo sistema de metabolismo. Tiene una vida media de 11 horas. Dosis superiores a la máxima aconsejada  aumentan las reacciones adversas (edema, retención hidrosalina, etc). Warfarina: puede elevar el índice del tiempo de protrombina (INR). Ciclosporina, tacrolimus: aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina y del tacrolimus. 
ROFECOXIB Es una sulfona que se diferencia del celecoxib en que presenta una absorción rápida y completa, tiene un volumen de distribución menor (90 L) y es metabolizado más lentamente en el hígado. Por lo general, sufre una reducción citosólica, independiente del citocromo P450. Tiene una selectividad 5 veces mayor por la COX-2 que el celecoxib, lo que supone una gran ventaja para su seguridad gastrointestinal. Su vida media es de 17 horas.

 En la insuficiencia renal no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con  aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min.

Warfarina Inhibidores de la angiotensina-convertasa (benzaprilo): observada ligera disminución   del efecto antihipertensivo Ciclosporina o tacrolimo

 Metotrexato: ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de metotrexato.

Valdecoxib y parecoxib   Es una benzesulfonamida administrada por vía oral; es el metabolito activo del parecoxib, una prodroga que se administra vía intravenosa. Su volumen de distribución es igual que para el rofecoxib (~ 86 L). Valdecoxib, pero no parecoxib, se distribuye ampliamente en los eritrocitos. Se metaboliza en el citocromo P450. No se debe administrar el valdecoxib en pacientes alérgicos a la aspirina.

 Este medicamento puede causar serios efectos adversos en la piel.  Se ha reportado la aparición de casos del síndrome Steven-Johnson, necrosis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa y eritema multiforme, con el uso del valdecoxib. 

 El parecoxib se convierte rápidamente en valdecoxib, la sustancia farmacológicamente activa, por hidrólisis enzimática en el hígado

Warfarina Ciclosporina o tacrolimus Metotrexato
Etoricoxib   Este fármaco tiene la más alta selectividad por la COX-2 conocida.  Es aproximadamente 3 veces más específico que el rofecoxib, valdecoxib y parecoxib, y es casi 15 veces más selectivo que el celecoxib. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. El volumen de distribución es de unos 120 litros.

El etoricoxib es intensamente metabolizado, de forma que < 1% de una dosis se recupera en orina como fármaco original.

 La principal vía metabólica es la catalizada por las enzimas del CYP. El fármaco tiene una semivida de unas 22 horas.

 El etoricoxib se encuentra autorizado en Europa el alivio sintomático de la artrosis, la artritis  reumatoide (AR) y el dolor; y los signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda.

Se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos .  

 En la insuficiencia renal no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con

aclaramiento de creatinina de > 30 ml/min. El uso de etoricoxib está contraindicadoen pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min .

Ciclosporina y tacrolimo MetotrexatoPrednisona/prednisolona.
Meloxicam El meloxicam presenta un cierto grado de selectividad hacia la COX-2 (inducible), en relación a la COX-1 (constitucional). El meloxicam se indica en el tratamiento sintomático de corta duración de las crisis agudas de osteoartrosis: tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide (poliartritis crónica); y en la espondilitis anquilosante. Al administrar por vía oral la dosis total diaria se debe dar en una sola toma, con agua u otro líquido, durante las comidas. Por vía rectal se recomienda realizar la administración rectal durante el tiempo más corto posible, debido al riesgo de toxicidad local. Anticoagulantes orales: se ha observado que algunos antiinflamatorios no esteroídicos (ácido mefenámico, fenilbutazona, piroxicam, sulindac) pueden dar lugar a un incremento del efecto anticoagulante con riesgo de hemorragias, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.Antihipertensivos: pueden dar lugar a una disminución de la acciónAntihipertensiva

Metotrexato

GLUCOCORTICOIDES

 Hay dos aspectos en la artritis reumatoide importantes de recordar para entender el uso de los glucocorticoides en esta enfermedad.  Primero, los síntomas de inflamación, debidos en parte al infiltrado de linfocitos en el tejido sinovial, pueden aliviarse con el uso de AINEs; y segundo, la erosión progresiva, puede ser inhibida por los DMARDs, tales como el metrotexate y los bloqueadores del TNF-a. 

 Los glucocorticoides tienen influencia sobre el proceso inflamatorio, especialmente durante los primeros meses de tratamiento; sobre el proceso erosivo, el efecto se hace evidente después de un período más prolongado de tiempo.

Los glucocorticoides tienen un marcado efecto en el sistema inmunológico, interfiriendo con la red de citoquinas y enzimas inflamatorias, con moléculas de adhesión, factores de permeabilidad, y con la función y supervivencia celular. 

 El mecanismo de acción primario de los glucocorticoides involucra la difusión pasiva de los  glucorticoides circulantes a través de la membrana plasmática; posteriormente éstos unen a  receptores intracelulares específicos presentes en todos los tipos celulares y modifican la  expresión de ciertos genes, incluyendo los de la IL-1a, IL-1ß, TNFa, IL-10, ciclooxigenasa 2, y otros.

 En regímenes de corta duración (< de 1 año), los glucocorticoides se utilizan para controlar los síntomas en períodos en los que la enfermedad no se encuentra controlada, ya sea con la misma terapia antirreumática de base o mientras se observan los efectos de algún otro DMARD. 

 Las guías del American College of Rheumatism para el 2002, establecen que las dosis bajas de glucocorticoides (= 10 mg diarios de prednisolona) son altamente efectivas para el alivio de los síntomas en pacientes con AR.

 Para trastornos más graves, la dosis inicial de glucocorticoides debe ser suficiente para suprimir la enfermedad con rapidez y minimizar el daño místico resultante. Algunos expertos recomiendan glucocorticoides sólo para ganar tiempo ante la enfermedad progresiva que no muestra respuesta a tratamientos de primera elección. En este caso, los glucocorticoides proporcionan alivio hasta que otros antirreumáticos de acción más lenta como el metotrexate u oro, surtan efecto.

Efectos Secundarios 

EFECTOS SECUNDARIOS
Inmediatos tardíos idiosincráticos
retención de líquidosel aumento de pesohipertensión

aumento de la presión ocular

alteraciones en el estado de ánimo. 

cambios óseos (osteoporosis por ejemplo) hipertensiónalteraciones lipídicas

 supresión adrenal

osteonecrosis y desarrollo de cataratas

 

Se han relacionado las dosis altas de los GC con el desarrollo de infecciones severas, sin embargo, el riesgo con dosis bajas diarias no ha sido probado aún.   Los GC son generalmente utilizados concomitantemente con otros inmunosupresores (metotrexate y otros), por lo que no se ha podido establecer relación entre el uso de dosis bajas de GC y las complicaciones infecciosas de éstos medicamentos.

 La intolerancia a la glucosa o la diabetes mellitus se pueden presentar, aunque no son comunes.  Estas alteraciones metabólicas son consecuencia del uso prolongado de la

 Aunque no son comunes, los efectos gastrointestinales con el uso de dosis bajas de glucocorticoides incluyen úlceras, pancreatitis, y perforaciones intestinales. 

 Las cataratas podrían ser el resultado de la formación de partículas, y la inhibición de la bomba de sodio/potasio, aumentando el contenido de agua en el lente. No está claro que dosificación o duración de la terapia con estos medicamentos es crítica para la aparición de estos efectos adversos.

 La retención de líquidos y la hipertensión se asocian frecuentemente con el uso de dosis bajas de GC.  No se ha determinado la implicación del uso de los glucocorticoides en el desarrollo de la aterosclerosis prematura.  (9)  La asociación de la artritis con un aumento en el riesgo cardiovascular podría relacionarse con el estado de inflamación prolongada.

 Los mecanismos de la osteoporosis inducida por glucocorticoides incluyen el aumento de la función de los osteoclastos (hay disminución en la absorción del calcio, y un aumento de la pérdida renal de este mineral), y una inhibición directa de la función de los osteoblastos, así como la promoción de la sobrevida de los osteoclastos. 

Existe controversia con respecto a la pérdida ósea, ya que algunos autores afirman que los glucocorticoides podrían prevenir la misma.  Un mecanismo por el cual estos medicamentos pueden prevenir esta pérdida podría ser por medio de la inhibición de las citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1), al aumentar la actividad de los osteoclastos en los pacientes con AR con inflamación sistémica activa.  También podría influir el hecho que los corticosteroides pueden mejorar la movilidad de estos pacientes.  Algunas medidas farmacológicas preventivas para la osteoporosis podrían ser: administración de vitamina D, calcio, terapia de reemplazo hormonal para hombres y mujeres si fuera necesario, y terapia con bifosfonatos.  La terapia con bifosfonatos ha demostrado mejorar la densidad ósea y disminuir el riesgo de fracturas en pacientes con osteoporosis inducida por GC, sin embargo, no curan la osteoporosis inducida por GC. 

 Lamentablemente, debido a sus efectos adversos, los GC no son utilizados como  monoterapia para el tratamiento de la AR, sino en conjunto con otros DMARDs para  aumentar la efectividad de éstos últimos.

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FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE SEGUNDA LINEA.

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