TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE SEGUNDA LINEA.

febrero 7, 2010 at 5:30 pm Deja un comentario


Los agentes modificadores de la enfermedad, denominados DMARDs (disease modifying artritis rheumatoid drugs) incluyen:

  • Azatioprina
  • Metotrexato
  • Ciclofosfamida
  • Sales de oro
  • Penicilamina. 
  • Entre otros

La toxicidad de la ciclofosfamida y del clorambucil, ha limitado mucho su uso, aunque som efectivos en pacientes con síntomas resistentes a todos los otros fármacos.  La ciclosporina, es el fármaco más recientemente introducido como medicamentos de segunda línea, y es utilizada en pacientes con una AR severa y progresiva en la que otras medicaciones han fallado.

Actualmente, estos fármacos son fundamentales en el tratamiento de la Artritis Reumatoide, sin embargo, su utilización en el futuro dependerá de los resultados de estudios acerca de su seguridad y eficacia en tratamientos a largo plazo (2).

ORIGEN: La azatioprina, el metotrexato y la ciclofosfamida fueron usados por primera vez en el tratamiento de la artritis reumatoide en 1950, restringido para los pacientes con enfermedad refractaria, debido a los problemas de toxicidad.  Actualmente, se administran  más temprano en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide (15). Se sabe que el sistema inmune cumple un papel muy importante en la patogénesis de la enfermedad, por lo que se introdujeron medicamentos que modificaran las funciones del sistema inmune, como la penicilamina, azatioprina, agentes alquilantes como la ciclofosfamida y el clorambucil, y más recientemente la ciclosporina (2).

MECANISMOS DE ACCÓN: Los mecanismos de acción de estas drogas de segunda línea no están identificados claramente. Probablemente actúan en diferentes etapas del proceso patológico de la enfermedad (2)

EFECTIVIDAD: La efectividad de un agente modificador se mide por medio de (15):

  • Supresión de la inflamación articular, que lleva a la reducción del dolor y rigidez
  • Reducción del daño radiológico
  • Toxicidad inherente 

 El progreso clínico se determina en términos de:

  • Disminución del dolor
  • Progreso funcional del paciente
  • Evidencia de inflamación sinovial durante la oscultación física
  • Datos de reactantesde inflamación en fase aguda como lo son la eritrosedimentación y concentración plasmética de la proteína C reactiva (PCR).

 La mejoría ocurre varias semanas después de haber iniciado el tratamiento, y la respuesta máxima se logra en varios meses. Si no ocurre mejoría en un plazo de cuatro a seis meses de tratamiento, se sugiere un cambio en la terapia, iniciando con AINES o corticoesteroides, aumento de dosis o adición de algún fármaco de segunda línea o disminución de la dosis de algún fármaco de segunda línea para aumentar la dosis de otro (2)

 RIESGO: Se debe considerar el riesgo de efectos tóxicos en cada terapia, puesto que difieren en cuanto a frecuencia, tipo y severidad.

  • Tratamientos cortos: El oro intramuscular es el fármaco con mayor toxicidad y que los fármacos antimaláricos y el metotrexate son los menos tóxicos. La toxicidad de la sulfasalazina, azatioprina y penicilamina es intermedia.
  • Tratamientos a largo plazo: Los fármacos antimaláricos y el oro intramuscular fueron los menos tóxicos de todos los medicamentos de segunda línea. El índice de toxicidad del metotrexate, azatioprina y penicilamina es similar entre ellos y comparable con muchos de los fármacos AINES (2).

 Estos medicamentos de segunda línea son comúnmente adicionados a la terapia de AINES y/o de corticoesteroides que el paciente esté tomando en ese momento (2).

FARMACO TERAPÉUTICA
Sales de oro  Origen: Se han utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide desde 1929.  Su valor terapéutico se confirmó por medio de estudios controlados, que confirman la reducción en la actividad de la enfermedad, y la disminución del daño al cartílago. 

  • Se conocen numerosos compuestos de oro para el tratamiento de la AR, siendo el más utilizado el tiomalato sódico de oro, por la vía parenteral (12) (se puede administrar por vía intramuscular profunda).

Acción terapéutica: Las sales de oro se utilizan para tratar la artritis reumatoide, reservados para pacientes con enfermedad progresiva que no han obtenido alivio satisfactorio con antiinflamatorios no esteroideos. También se emplean para detener la evolución de la enfermedad e inducir remisiones prolongadas después de terminado el tratamiento. El efecto antirreumático del oro no se obtiene antes de 12 semanas de tratamiento.  Las concentraciones séricas del oro no se correlacionan con los efectos clínicos del mismo (12)

Toxicidad: Son comunes sus efectos adversos en el grupo de los DMARDs (11,12).   Cerca de la tercera parte de los pacientes experimentan reacciones tóxicas; el índice de mortalidad es inferior al 0.4%. Las manifestaciones son similares a las del envenenamiento por otros metales pesados (dermatitis leve a exfoliativa y pruriginosa, estomatitis, neutropenia, nefritis y reacciones nitritoides). Los efectos secundarios de la terapia oral son menos frecuentes que con las sales de oro por vía intramuscular, aunque es común que haya diarrea (6). La toxicidad grave puede requerir corticosteroides para controlarla. La falta de respuesta puede ser indicación para el uso cuidadoso de penicilamina o dimercaprol (BAL) como agentes quelantes del oro (6).

Mecanismo de acción: No se conoce todavía, aunque estudios in vitro han demostrado las propiedades supresoras de estos compuestos. El oro podría actuar tanto como inmunosupresor de células inflamatorias, como estimulador de citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 y el INF gama (12)

 

FARMACO TERAPÉUTICA
 

Metotrexato 

Origen: El uso del metotrexato como primera opción de los medicamentos de segunda línea ha aumentado, debido a su rápido pico de acción y a su eficacia y tolerabilidad superior.  Se considera el medicamento más empleado de la segunda línea. Podría ser el tratamiento preferido para los pacientes con AR grave que no responden a los AINES.

Acción terapéutica: Los beneficios clínicos de la terapia con metotrexato se observan en menos de tres semanas de iniciado el tratamiento. La máxima mejoría se aprecia en promedio a los seis meses de tratamiento (2).

  • En dosis bajas posee un inicio de acción muy rápido, lo que permite una reducción considerable en el grado de sinovitis minimizando la toxicidad (2). Si el paciente ha tolerado el medicamento, pero no hay respuesta en un mes, la dosis puede aumentarse.

Por lo general, se tolera bien y a menudo produce un efecto benéfico en 2 a 6 semanas, en comparación con los 2 a 6 meses del inicio de la acción de medicamentos del tipo del oro, penicilamina y antipalúdicos (6). Sin embargo, raramente se alcanzan verdaderas remisiones en los pacientes que lo usan (16).

  • Con la combinación de metotrexato, sulfasalazina e hidrocloroquina, la respuesta clínica ha sido favorable y la toxicidad menor que en pacientes tratados sólo con metotrexato.  La combinación de metotrexate y sulfasalazina es tan efectiva como el uso de metotrexate e hidroxicloroquina.  Sin embargo, esta triple terapia no es muy utilizada en pacientes refractarios (16).
  • Se ha reportado el uso de metotrexate y ciclosporina conjuntamente en pacientes que no respondían a la dosis máxima del primero.  La ciclosporina aumenta el área bajo la curva del metotrexate en un 29%, aproximadamente.  Se observa una mejoría notable, pero se asocia con daño renal (16).

Toxicidad: Los efectos adversos más frecuentes son la irritación gástrica y la estomatitis (6). No exceder de 20 mg/semana (5). Algunos pacientes no toleran las dosis necesarias para alcanzar los beneficios terapéuticos óptimos, aún cuando se utilizan suplementos de folatos simultáneamente (16).

Mecanismo de acción: Interfiere la vía del ácdo fólico, al inhibir competitivamente la dihidrofolato reductsa, impidiendo su activación a ácido folínico.

Contraindicaciones: No puede usarse en pacientes con enfermedad hepática, pulmonar o renal preexistente, o en pacientes que quieren continuar con el consumo de alcohol (16).

 

FARMACO TERAPÉUTICA
 

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazina 

Origen: La sulfasalazina ha sido uno de los fármacos más utilizados en Europa. Desarrollada sintéticamente en los años 40, con la idea de combinar un antibiótico (sulfapiridina), con un antiinflamatorio (ácido salicílico), por  medio de un enlace azo (14). Agente de segunda línea para la AR, con un efecto similar al del oro, la penicilamina y el metotrexate (6,14).

Farmacocinética: Es descompuesta en el intestino grueso por de enzimas bacterianas en ácido aminosalicílico y sulfapiridina, que alcanzan el líquido sinovial a concentraciones ligeramente menores que las plasmáticas (14).

Acción terapéutica: Existe escasa evidencia del uso de la sulfasalazina en combinación con otros medicamentos (14)

Toxicidad: Claramente definida, incluye alteraciones leves en el sistema gastrointestinal y en el sistema nervioso central, reacciones hematológicas y hepáticas.  Se ha reportado la aparición de agranulocitosis y pancitopenia (14)

Mecanismo de acción: Ejerce sus efectos sobre la flora intestinal, en la función de las células inflamatorias, en la producción de anticuerpos, la neovascularización sinovial, y por un aumento en la acción antirradicales libres (14).

 

FARMACO TERAPÉUTICA
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Azatioprina

Origen: Derivado imidazol de la 6 mercaptopurina.

Farmacocinética: Realizar ajuste de dosis en caso de alteración renal.

 Acción terapéutica: Menos efectiva para la artritis reumatoide que el metrotexato. Es útil en pacientes con enfermedad severa que no responde a otros tratamientos. (9)  La duración del tratamiento variara según la gravedad de la enfermedad y la respuesta clínica (puede que no se evidencie hasta después de varios días o semanas del inicio del tratamiento). Si no aparece mejoría en 3 meses, considerar la interrupción del tratamiento (7). La respuesta puede no ocurrir hasta los 4-6 meses de tratamiento, y es efectiva por largos períodos de tiempo (15).

Interacciones:   

  • Anticoagulantes orales: disminución del efecto anticoagulante por posible antagonismo de su efecto.
  • IECA (captoprilo, enalaprilo): puede producirse una potenciación de la toxicidad.

Mecanismo de acción: Antagoniza el metabolismo de las purinas y puede inhibir la síntesis de DNA y RNA, y proteínas; puede interferir con el metabolismo celular y inhibe la mitosis. (5,15) El mecanismo de acción en artritis reumatoide y otras enfermedades inmunológicas se desconoce, pero se relaciona a inmunosupresión (8).

 Toxicidad:

  1. Supresión de la médula ósea
  2. Intolerancia gastrointestinal
  3. Infecciones.

 Los efectos más comúnmente reportados son las náuseas, vómitos y la leucopenia (15). La inmunosupresión crónica con azatioprina incrementa el riesgo de neoplasias.

 

FARMACO TERAPÉUTICA
 

 

 

 

 

Penicilamina

Farmacocinética: Se administra entre las comidas para aumentar su absorción (6).

 Acción terapéutica: Puede usarse en la AR grave con actividad reumática continua. Es posible que sea eficaz en algunos de estos pacientes, aunque la toxicidad es importante.

Mecanismo de acción: No se conoce su mecanismo de acción.

Reacciones adversas: Hasta un 50% de los enfermos presentan úlceras bucales, pérdida del gusto, fiebre, exantemas, trombocitopenia, leucopenia y anemia aplásica; puede haber proteinuria y síndrome nefrótico. Puede inducir enfermedades autoinmunes (miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, síndrome de Goodpasture). No debe de usarse en embarazo (6).         

 

FARMACO TERAPÉUTICA
 

 

 

 Fármacos antimaláricos

Origen: Aparecieron al descubrirse que eran útiles en el tratamiento de AR a largo plazo.

 Acción terapéutica: El antipalúdico de uso más frecuente en la AR es el sulfato de hidroxicloroquina, que debe reservarse sólo para enfermos con afección leve.

 Efectos adversos: Puede producir retinitis pigmentaria (pérdida de la visión), pero es rara a dosis bajas. Otras reacciones incluyen neuropatías y miopatías de los músculos esquelético y cardíaco, que suelen disminuir cuando se suprime el fármaco (6).  

 Toxicidad: La ventaja de la hidroxicloroquina es su toxicidad comparativamente baja (6)

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE PRIMERA LINEA PARA AR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE´s) TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE TERCERA LINEA

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