TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE TERCERA LINEA

febrero 7, 2010 at 5:35 pm Deja un comentario


Los mediadores de la inflamación, en la base de la cascada inflamatoria, son responsables más directos de los signos y síntomas de la inflamación característica de la AR.  Los agentes que inhiben estos mediadores pueden constituir terapias antiinflamatorias efectivas que lleven a mejoras significativas (20).Los anticuerpos/inmunoglobulinas forman parte de la respuesta adaptativa que protege alorganismo de las infecciones (20).

Los anticuerpos monoclonales se dividen en (20):

  • Inhibidores de citoquinas (inhibidores de factor de necrosis tumoral e IL-1)
  • Agentes que se unen a moléculas de adhesión
  • Agentes que actúan sobre las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor y células T.
  1. A.   ANTICUERPOS MONOCLONALES. 
FARMACO TERAPÉUTICA
  

 

 

 

 

INHIBIDORES DEL FACTOR

DE NECROSIS TUMORAL (FNT) 

Origen: Los FNT son citoquinas involucrada en las respuestas inflamatorias e inmunológicas.  Los pacientes con artritis reumatoide activa tienen altos niveles del FNT en el líquido sinovial, lo que produce parte de la inflamación y la destrucción de la articulación (6).Acción terapéutica: Tratamiento de la artritis reumatoide activa después de haber usado otros DMARDs (8,10). Pueden ser adicionados a la terapia, o, pueden reemplazar los fármacos modificadores de la enfermedad u otros modificadores biológicos preexistentes. Eficaces en pacientes que nunca han sido tratados con metotrexate (10). No existe evidencia que un inhibidor del factor de necrosis tumoral deba ser usado a antes que otro, ni se conoce si algunos son más efectivos. 

Efectos adversos: Raros como infecciones serias, malignidades (linfomas), rash cutáneos y desarrollo de autoanticuerpos (8,20).  Puede reactivarse la tuberculosis latente (10).

Mecanismo de acción: Estimulan la producción de múltiples mediadores del proceso inflamatorio (IL-1, IL-6, otros) y  se une a dos receptores de la membrana celular para provocar los efectos celulares (4,20).

a.    Infliximab  Origen: Anticuerpo monoclonal contra FNT-a, de forma quimérica, que contiene una región humana constante y otra murina variable (2).Farmacocinética: Se administra por vía IV. 

Acción terapéutica: En Estados Unidos se ha aprobado para tratar los síntomas de AR en combinación con metotrexato en personas que no mejoran con el metotrexato como monoterapia (2,19).  

Efectos adversos: Debido a su naturaleza quimérica del anticuerpo, debería presentar menos reacciones inmunológicas que una molécula constituida solamente por murina (4). Uno de cada seis pacientes que recibe infliximab, ha tenido una reacción al goteo intravenoso al término de una o dos horas de haber administrado el anticuerpo, presentando fiebre, urticaria, hipotensión y disnea (2,4), infecciones en las vías respiratorias y urinarias superiores, aparición de anticuerpos antinucleares y, en raras ocasiones, un síndrome similar al lupus (2).

Mecanismo de acción: Se liga al FNT-a y evita que las citocinas se unan a sus receptores (2).

Contraindicaciones: Al ser  relativamente nuevo en el mercado, no se cuenta con datos suficientes sobre aspectos de seguridad para el paciente. El uso en el embarazo y lactancia no se recomienda, excluyendo los casos en los que sea estrictamente necesario.

Toxicidad: No se ha observado un límite tóxico en los estudios clínicos realizados.

b.    Etanercept Origen: Molécula de origen humano, obtenida artificialmente por  la unión de dos receptores p75 para FNT a una IgG (1,2,4,14).Farmacocinética: Se administra por la vía subcutánea, dos veces al día (vida media de 3 días aproximadamente).

Acción terapéutica: Disminuye significativamente los niveles circulantes de FNT (4). Se ha aprobado en Estados Unidos para tratar los síntomas de AR en personas que no han mejorado con otros tratamientos (1,2,19). Puede utilizarse en combinación con metotrexato en pacientes que no han mejorado de con la monoterapia con metotrexato.  

Efectos adversos: Como ocurre con el infliximab, se han observado infecciones graves después del uso (2), comúnmente se presenta eritema y prurito en el sitio de inyección, que usualmente desaparecen después de tres meses de aplicación regular (2,4,14).  Puede desarrollarse desarrollado lupus sistémicos (4). Se han reportado el desarrollo de infecciones graves y sepsis (14). El FNT es importante para mantener la vigilancia inmunológica sobre las malignidades, pero no se ha observado una mayor incidencia de tumores en pacientes con inhibición del FNT durante dos años de tratamiento (4,14).

Mecanismo de acción: Inhibie competitivamente el FNT, que imita las acciones del factor de necrosis tumoral presente en el cuerpo; y evita éste que interactúe con sus receptores (19).

Contraindicaciones: Al ser  relativamente nuevo en el mercado, no se cuenta con datos suficientes sobre aspectos de seguridad para el paciente, su uso en el embarazo y lactancia no se recomienda, excluyendo los casos en los que sea estrictamente necesario. El etanercept es categoría B durante el embarazo.

Toxicidad: No se ha observado un límite tóxico en los estudios clínicos realizados.  

c.    Adalimumab Origen: Primer anticuerpo monoclonal compuesto completamente por cadenas de secuencias humanas, por lo que es estructural y funcionalmente indistinguible de la IgG humana.  Por ello, se cree que su potencial antigénico es muy bajo (6,7).Farmacocinética: La dosis es semanal por vía subcutánea (1,6). Se recomienda la rotación del sitio de inyección (7). Puede ser administrado junto con otros DMARDs, como el metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs y otros (1,6)

Acción terapéutica: Es un antirreumático empleado en la artritis reumatoide modera o severa, ara el alivio de los signos y síntomas, y para inhibir la progresión del daño estructural en pacientes que no han respondido bien a otros DMARDs (1,6,7).

Efectos adversos: Reacciones en el sitio de inyección (eritema, escozor, hemorragia, dolor y edema), infecciones del tracto respiratorio superior, rash, cefaleas y sinusitis (6,7). Se ha reportado la activación de tuberculosis latentes.  Podría causar malignidades, particularmente linfomas (7).

Mecanismo de acción: Es un anticuerpo recombinante monoclonal que se une a los receptores del FNT, interfiriendo con su actividad (1).

Interacciones (6): 

  • El metotrexate puede disminuir el aclaramiento del adalimumab, aunque no se recomienda el ajuste de dosis para ninguno de los dos fármacos (7).
  • No se conoce el efecto de la vacunación en pacientes que reciben el adalimumab.
  • Vacunas de virus vivos no deben ser administradas en estos pacientes.

Contraindicaciones: Categoría B durante el embarazo.   

d.   Rituximab Origen: Es un anticuerpo quimérico monoclonal, específico para linfocitos CD20, compuesto por una región de murina y otra región de IgG humana (9).Efectos adversos: Reportados en más del 10% de los pacientes: cefaleas, náusea, leucopenia, fiebre, astenia, escalofríos, angioedema, y depleción de linfocitos B.  Las reacciones en el sitio de inyección son muy comunes, pero pueden disminuir con las infusiones siguientes (1).

Mecanismo de acción: Se une al antígeno CD 20 de los linfocitos B activando la citotoxicidad dependiente del complemento; también media la muerte celular por medio de la toxicidad dependiente de anticuerpos (1).

e.    Leflunomida Origen: Desarrollado específicamente como un inmunosupresor y fue probado en diferentes modelos de animales con enfermedades autoinmunes (4).Farmacocinética: Único DMARD aprobado para su administración por vía oral.  Se une completamente a las proteínas plasmáticas y sufre circulación enterohepática (primer paso).  Tiene una vida media de 15 días aproximadamente (4,15,16),  por lo que los niveles de antimetabolitos permanecen por muchos meses después de descontinuar con la terapia, debido al nivel de enlace a proteínas del fármaco y de la recirculación hepatobiliar (15,16).  De ser necesario puede eliminarse con colestiramin (4). Es una prodroga (4,15) que se metaboliza en hígado, se excreta por heces la mayoría, y una tercera parte por vía renal.

Acción terapéutica: Indicada en pacientes con algunas particularidades o en aquellos que no responden a la terapia con metrotrexato, al costo del tratamiento y a la posible hepatotoxicidad. Otras indicaciones son la artritis psoriática, el lupus eritematoso sistémico, las miopatías inflamatorias y las vasculitis (15).

Efectos adversos: De han reportado con frecuencia síntomas gastrointestinales de anorexia, dolor abdominal, diarrea, nauseas, gastritis y gastroenteritis. No se han reportado infecciones oportunistas (15). Los principales efectos adversos reportados fueron gastrointestinales (principalmente diarrea, la cual suele asociarse con la dosis de 100 mg por día por tres días), alopecia reversible (15,16,17), dermatitis, hipertensión y anormalidades en los exámenes de la función hepática (alteración principalmente de las enzimas ALT y AST) (15,16,17). No obstante, estos efectos son generalmente fáciles de manejar.

  • Las anormalidades en la función hepática ocurren más frecuentemente en los primeros meses del tratamiento pero pueden también ser reportadas en el segundo año de seguimiento aunque es menos frecuente, y suele ocurrir más tempranamente con la leflunomida que con otros DMARD (17).

Mecanismo de acción: Inhibe la dihidrofolato deshidrogenasa (4,15,16),  produciendo una disminución de la síntesis de nucleótidos pirimídicos.  Las células en división necesitan aumentar la reserva de estos nucleótidos ocho veces para pasar de la fase G1 del ciclo celular a la fase S de crecimiento celular; en presencia de leflunomida, esta reserva solo se aumenta al doble (4,15).  Se cree que el aumento en el número de células T en pacientes con artritis reumatoide, podría ser inhibido, contribuyendo con el mecanismo de acción del medicamento (4).  

Interacciones (6): Puede elevar la alanina y aspartato aminotransferasas al doble de su valor normal.  Su uso en conjunto con el metrotrexate no ha reportado interacciones significativas (15).

Contraindicaciones: No se contraindica en pacientes con insuficiencia renal, pero debe ser utilizado con precaución (4). La leflunomida y sus metabolitos son teratogénicos (15).

 

  1. a.    BLOQUEADORES DE LA INTERLEUCINA I (IL-1). 
FARMACO TERAPÉUTICA
  

 

 

 

 

 

 

BLOQUEADORES DE LA INTERLEUCINA I (IL-1).

 

El desarrollo de antagonistas de citoquinas de la familia de las interleucinas podría aumentar las opciones terapéuticas (12).En cuanto a la inflamación, las citoquinas se pueden dividir en:

  • Citoquinas proinflamatorias
  • Citoquinas antiinflamatorias,

las cuales están muy bien balanceadas en un individuo sano.

En los pacientes con AR, hay una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias en la membrana sinovial.  Asimismo, el FNT a y la IL-1 son reconocidos como los agentes más importantes en la promoción de la inflamación sinovial.  La IL-1 juega un papel importante en la destrucción ósea, por lo que su inhibición podría resultar en la reparación de las articulaciones erosionadas (11)

Ambas citoquinas están estrechamente relacionadas, inclusive la liberación de IL-1 podría ser iniciada por el FNT.  Sin embargo, también pueden ser estimuladas por diferentes vías, por lo que pueden ser blancos independientes de la terapéutica (12).

 Los bloqueadores de IL-1 pueden usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato, para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (10)

  

 

 

 

 

  1. Anakinra

 

Farmacocinética: El anakinra se administra por vía subcutánea, en el abdomen o el muslo.  Se elimina principalmente por vía renal. Acción terapéutica: Indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a severa, cuando el tratamiento con otros DMARDs no ha sido efectivo (12). Se ha documentado una mejoría notable de los síntomas, signos y/o de los parámetros clínicos, con el uso de anakinra por 12 semanas (10).

Efectos adversos: Los más comunes incluyen las reacciones en el sitio de inyección, que no suelen requerir y disminuyen con el uso continuado del medicamento (10).  Se presentan cefaleas en un 30% de los pacientes.  Otros efectos adversos son: náusea, diarrea, y síntomas de gripe (12).  Hay un pequeño aumento en el riesgo de infecciones (10).

Contraindicaciones: En pacientes con insuficiencia renal moderada se puede usar la dosis normal del fármaco, pero no se debe usar en los casos graves de insuficiencia (12). No debe usarse en combinación con los inhibidores del factor de necrosis tumoral, por el mayor riesgo de efectos secundarios (12).

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE SEGUNDA LINEA. SULFATO DE GLUCOSAMINA: Tratamiento alternativo para AR y OA

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